3月，國民革命軍開始兵分4路大舉東下，進略長江下游。蔣介石為掌握江、浙兩省軍事，並表示對白崇禧的信任，將嫡系部隊由何應欽交白崇禧指揮，何、白公任東路軍總指揮和東路軍前敵總指揮，統率6個縱隊，由閩、由贛分途入浙，直搗杭、滬。蔣介石則任中路軍總指揮，下轄左、右兩路軍︰李宗仁為江左軍總指揮，率七軍全部和黔軍王天培部，沿長江左岸東下，奪取合肥、蚌埠，截敵歸路；程潛任江右軍總指揮，率六軍並獨立師賀耀祖等部，沿江右而東，進取金陵。唐生智任西路軍總指揮，統率4個縱隊，以一部鞏固武漢，主力進入豫南，策應江左軍之作戰，並與陝之馮玉祥部連接，相機進取豫中。
此番東征，敵軍懾于北伐軍聲威，紛紛倒戈歸順。江左軍由鄂東進擊皖西後，盤踞安慶附近之敵陳調元、王普等輸誠，安徽傳檄而定；江右軍于3月6日即進克蕪湖，續克當涂，攻克南京；東路軍擊破龍游附近之敵，進佔金華、蘭溪，爾後連續驅逐桐廬、富陽之敵，乘勝攻佔杭州，又分兩路續向淞、滬、寧路進擊；左翼經由太湖以西甦、皖邊境擊破蜀山、張堵、戴埠一帶之敵，進佔常州、丹陽，滬寧路敵之交通線被北伐軍完全切斷；右翼連克松江、甦州、上海。
北伐軍迅速消滅了孫傳芳的部隊。直魯系軍閥張宗昌和奉系軍閥張作霖的部隊，都退到徐州一線防守。至此，北伐戰爭北搗黃河，立馬長江，西克開封，東卷滬寧，取得了巨大的勝利。北伐軍的勝利同共產黨領導的工農武裝力量的配合作戰是分不開的。但是，蔣介石在江西開始屠殺共產黨人和革命群眾之後，又制造了安慶慘案，他從江西殺起，走一路殺一路，一直殺到上海，制造了震驚中外的“四•一二”反革命政變。
北伐戰爭的勝利開展，誘發了上海資產階級的頭面人物和上海國民黨負責人推翻孫傳芳的統治、獲取政權的欲望，虞治卿由于孫傳芳取消了他的上海商埠幫辦，推倒了他的上海總商會會長的地位，又解散了他所依恃的南、北保衛團，虞便極力聯絡共產黨，希望幫助他取得上海政權。國民黨上海軍事特派員鈕永建也要工人幫助他，听他的號令起來動作，答應在暴動成功後，保護工人。
中共上海區委書記羅亦農和中共中央總書記陳獨秀，主張建立從資產階級到工人的聯合戰線，發動民眾暴動，但他們又看不起自己所領導的無產階級，說︰“無產階級避免領袖地位。”如果無產階級急來領導，必然引起帝國主義害怕，“而大進攻，而大屠殺”，“資產階級必害怕不來合作”。即使起義成功，工人可不參加政權，“我們只求得民眾自由，不要奢望。”
共產黨的領袖們在這樣的思想指導下于1926年10月發動了第一次上海工人武裝起義，結果失敗了。
這次起義失敗提供了寶貴的經驗教訓，首先是羅亦農的思想開始轉變，提出從今以後要自己為主體，資產階級當配角，工人階級爭主角的意見。但陳獨秀沒有接受羅亦農的正確意見，仍然主張︰“我們現在可以有兩個領袖，鈕永建是軍事的，虞洽卿是民眾領袖。”
1927年2月，共產黨又發動了第二次上海工人武裝起義。在這次起義之前，陳獨秀已經看到蔣介石屠殺共產黨人，因此，在中共中央制定的武裝起義總方針時提出︰“反對蔣介石個人獨裁”，“現時蔣介石已成為反動勢力之中心”。但又提出，只能在口頭上宣傳，文字上不要提蔣介石的名字。這次起義糾正了第一次起義時以商人為主體的思想，和起義後幻想鈕永建做軍事領袖、虞洽卿做民眾領袖，而主張中共在一切斗爭中一定要自己肩起責任去沖鋒。起義的口號是“援助北伐軍，打倒孫傳芳”，但是沒有向工人宣傳奪取政權，工人群眾都不知道這次罷工是什麼意義。這次起義除閘北和南市工人糾察隊同軍警發生零星的戰斗外，其他地區沒有發動起來，起義又失敗了。
中共中央和中共上海區委于1927年2月23日開始積極準備第3次起義，建立了武裝起義的最高領導機關——特別委員會。特別委員會以陳獨秀為首，由陳獨秀、羅亦農、趙世炎、汪壽華、彭述之、周恩來、尹寬、蕭子璋等8人組成，並成立特別軍委，由周恩來、顧順章、顏昌頤、趙世炎、鐘汝梅5人組成，周恩來為書記。隨後確定周恩來為武裝起義總指揮。
特別委員會是個十分精悍的領導班子，他們有堅強不屈的革命意志，繼承和發揚了中華民族優秀的道德傳統——富貴不能淫、貧賤不能移、威武不能屈。他們才華橫溢，精力充沛。每天下午開會，晚上作出決議，第二天就能傳達到活動分子中去。工作千頭萬緒，卻有條不紊。他們有著令人驚異而敬佩的工作能力和高效率。
陳獨秀在這次起義中提出︰“要造成工人群眾奪取武裝的野心。”3月4日，陳獨秀根據集體討論的意見，做出決議︰罷工以後，工人立即沖上街頭，奪取武裝，轉入起義，與此同時召開市民代表大會，為建立市政權做準備。
怎樣選擇起義的時機？陳獨秀提出︰“不要太早。有2標準︰一、上海已無駐兵，二、北伐軍到松江後仍然前進，或待至到龍華。”
周恩來說︰“北伐軍攻下松江或甦州必可發動。”
陳獨秀接受了周恩來的意見。3月20日晚，北伐軍兵臨城下，佔領上海近郊龍華鎮，上海總工會下令總罷工，參加罷工工人不下80萬。
22日上午，上海市民代表大會在激烈的巷戰中召開，千余團體，4000名代表，大會產生了上海市特別市臨時市政府執行委員19人，其中有共產黨員羅亦農、汪壽華等9人，還有鈕永建、楊杏佛、虞洽卿、王曉籟等。
當天下午6時，上海工人在共產黨領導下，經過28小時的巷戰，佔領了上海全部華界地區，贏得了武裝起義的勝利。
5000多名工人糾察隊員，只有150支破舊槍枝和少量手榴彈，打敗了5000反動軍警，前後繳獲步槍3000多支。工人階級依靠自己的力量解放了上海。
陳獨秀在活動分子大會上發表演講，說︰“我們看清楚了無產階級的力量。大資產階級是不革命的，小資產階級對革命是贊成的，但自己是不干的，所以中國革命只有無產階級出來擔任。……我們要準備繼續的爭斗，我們要看清這個開始的序幕。在全國我們爭斗的目標一是帝國主義，二是軍閥右派。我們是革命的政黨，所以每個黨員要懂政治，懂得誰是敵人、誰是朋友。”
陳獨秀講完之後，羅亦農、尹寬先後發言，表示擁護陳獨秀的報告。他們提出陳獨秀是中國革命領袖，提議大家堅決表示擁護領袖。大會在眾人的掌聲中結束。
陳獨秀不免仰首伸眉，躊躇滿志，但為時不久，他就變得憂郁、惱怒而躊佇不前了。
被選入臨時市政府的資產階級代表鈕永建、虞洽卿等人開始搗亂。陳獨秀通過市民代表大會拉住資產階級的辦法，一開始便踫壁了。鈕永建及資產階級代表6人聲明辭去市政府委員職務，其中有楊杏佛那樣的進步人士。這表明，在推翻軍閥之後，工人階級與資產階級之間固有的矛盾突出了。此時，市面流言蜂起，真真假假，不脛而走，什麼市政府是C．P的，蔣介石反對；上總被白崇禧繳械了；工人要沖入租界。
上海灘陰風颼颼，寒氣襲人。
3月26日，蔣介石來到上海，他向帝國主義者表示︰“本人對滬租界絕無用武力收回之意。”當時，停泊在黃浦江的軍艦里有數萬名帝國主義的海軍陸戰隊員。蔣介石對滬上商界說︰“決不使上海方面有武漢態度。所有上海地方秩序與中外人民財產，由鄙人完全負責。”蔣介石給帝國主義者、買辦和資產階級帶來了福音。
至于工人糾察隊，蔣介石說︰“在此軍事期間，應該受軍事當軸的節制。”
陳獨秀想通過軍民聯歡、輸送在起義時繳獲的槍械、補充士兵的辦法，使當時比較左傾的薛岳部隊能常駐上海，但機靈的蔣介石很快就把薛部調開了。
陳獨秀又決定以市政府與老蔣沖突，避免工人糾察隊直接與他們沖突。而市政府委員們已是終夜徨徨，莫知所適。
蔣介石像個鬼魂似的糾纏著共產黨人，陳獨秀和特別委員會委員們曾設想過各種方案，以對付這個魔鬼，但覺得既不能戰勝他，又不能擺脫他。因為蔣介石攻擊的主要對象仍然是舊軍閥，同時又壓迫工農群眾運動；他在群眾中有相當的威望，但人們並不了解他的底細。陳獨秀提出過反蔣問題，但卻沒有公開揭露蔣摧殘工農運動的罪行，發動群眾向他作堅決斗爭。陳獨秀又害怕公開反蔣而導致聯合戰線的破裂。陳獨秀面前是個陰險狡黠、令人捉摸不定的對手，苦思焦慮的結果，除了工人糾察隊固守自己的陣地，再也想不出良計妙策。陳獨秀智窮力竭，陷入了無法擺脫的困境。
就在這個時候，萬里之外共產國際發來了電報，指示中共“開展一次反右派運動。鑒于力量對比上處于非常不利的地位，我們不要倉卒進行斗爭。武器不要交出，必要時須隱藏起來”。
羅亦農看了這個電報，憤怒地把它摔在地下︰“工人用鮮血和生命奪來的數千支槍也許是可以隱藏起來，可數千名糾察隊員藏到哪里去？藏起來就能避免斗爭和屠殺嗎？這是自殺政策。”
也就在這個時候，汪精衛從法國途經甦聯，于4月1日回到上海。
汪精衛一到上海，便被蔣介石、鄧澤如、吳稚暉、鈕永建、張靜江、宋子文、李石曾、蔡元培等人包圍起來，並連日舉行會議。蔣介石等提出兩件事，要汪贊成︰一是趕走鮑羅廷；一是分共。說共產黨已提出打倒國民黨，打倒三民主義的口號，並要工人沖入租界，引起沖突。他們甚至要求汪精衛留滬領導，並裁抑共產黨的“越軌”行動。汪精衛原本是被蔣介石排擠出洋的，現在孤身一人在滬，不免心有余悸，而且他也不願在蔣的麾下進行分共，他的目的地是武漢，因此他表示孫中山的三大政策不可擅變，同時為武漢國民黨中央的行動辯護。
會上發生爭論，吳稚暉竟向汪精衛下跪，求其改變態度，並留滬領導。汪精衛給弄得措手不及，毫無辦法，連忙逃避，退上樓梯，嘴里連說︰“稚老，您是老前輩，這樣來我受不了，我受不了。”
在場的人為之啼笑皆非。
4月3日，蔣介石發表通電，揚言“中正當專心軍旅，……所有軍政、民政、財政、外交諸端，皆須在汪主席指揮之下，完全統一于中央，”他又向工人糾察隊表示“斷無繳械之理”，並向糾察隊贈送“共同奮斗”的錦旗。蔣介石設下“明修棧道，暗渡陳倉”之計。
然而蔣介石的通電符合陳獨秀過去的主張，黨權、政權交與汪，軍權交與蔣。處于困境的陳獨秀本來就希望緩和與蔣介石的矛盾，現在他認為緩和的時機已經到來。因此，當汪精衛同他會晤時，汪將中共要打倒國民黨，沖入租界一類話向陳提出質問。陳獨秀力稱決無此事，並親筆起草了《國共兩黨領袖汪兆銘、陳獨秀的聯合宣言》，以解釋謠傳表明態度。
陳獨秀把宣言起草成之後，把自己的名字簽在稍後面一點，前面留給汪精衛簽名，並說︰“在大報上很久不見我的名字了。”
《汪陳聯合宣言》于5日見報。吳稚暉當面諷刺汪精衛說︰“陳獨秀是共產黨的黨魁，是他們的‘家長’，他在共產黨里領袖身份是無可懷疑的。但是，我們國民黨內是否有這樣的一個黨魁或‘家長’呢？現在有人以國民黨魁自居，恐怕也不見得罷。”
說得汪精衛十分難堪，眾人不歡而散。汪精衛于6日秘密離滬赴武漢。
蔣介石所以要求汪精衛留滬領導，是因為情況對蔣並不利，除上海工人武裝悉數為共產黨控制外，國民革命2、4、6、8軍等武裝力量均已明確表態站在武漢政府方面，即便是蔣介石的心腹第一軍中，也出現了嚴重“動搖”，第1師師長薛岳、第21師師長嚴重均有“左傾跡象”。而且軍中不少中下級軍官更是不服從調遣，甚至一些畢業于黃埔的軍官，也成群結隊來滬向“校長”質詢，要求對發生的反共反工農行為作出解釋，對此，蔣介石殊感沮喪，吳稚暉、張靜江等相對欷靀。蔣介石若得不到李宗仁以第七軍武力作全力支持，他要“清黨”，就會激起劇變，不僅他的整個反革命計劃難以實現，蔣的個人地位也就岌岌可危了。
李宗仁自打以“四校同學”結幫，自立門戶的算盤落空後，唐生智越來越以兩湖主人自居，根本不把李的第七軍放在眼里。加上李宗仁在漢、潯之爭中被視作“中間偏右”的立場，在當時武漢軍政各界領袖爭相表態的高漲革命氛圍中，難免顯得不大和諧。盡管當時武漢方面的一些要人，如鄧演達、顧孟余、徐謙，乃至甦聯顧問鮑羅廷都曾親自7軍軍部，與李宗仁懇談，但李宗仁經再三權衡之後，決意不再徜徉。
李宗仁班底的重要成員，包括與其拍手搭檔的黃紹 ，家中都是有名的封建大族。李宗仁要是傾向于共產黨，跟窮人站在一起，就會被他的團體成員視為不仁不義。北伐出征前，國民黨中央派到七軍的政治主任是共產黨員黃日葵。李宗仁把黃留在後方，另行推薦了與反共的國民黨右派吳稚暉、張靜江、李石曾等均有私誼的麥煥章擔任七軍前方部隊的政治部主任。李宗仁反對在七軍設基層黨代表和政治部，除軍黨代表由黃紹 自任外，只在軍部設了個象征性的政治部。北伐出師後，黃紹 黨代表的印章干脆由李宗仁帶著。
李宗仁早有反共的意圖，但他單憑自身的力量，絕非共產黨的對手，更不足以單獨舉起反共的旗幟。蔣介石在南昌已頻頻向李宗仁招手。為了使李不倒向武漢方面，蔣介石數度請白崇禧打電話給正在“遲疑”的李宗仁；“請德鄰來！”又從江西大筆一揮，特撥款項20萬元給七軍作軍餉，這筆厚餉無疑在李宗仁已經向右傾斜的天平上又添上了一個重重的砝碼。
3月18日，李宗仁由武漢乘輪東下，抵達安慶。次日，武漢國民政府代表郭沫若、朱克靖便也接踵而至，並隨身攜來了委任狀與大印一顆，以武漢國民政府名義委李宗仁以第7軍軍長身份兼安徽省政府主席。但李宗仁以“政治非我所長”為借口，謝絕了武漢政府的此一任命。
郭沫若等離去不久，蔣介石親自從九江乘軍艦來到安慶，同樣帶去任命李為“安徽省主席”的手令。當蔣得知李拒絕了武漢方面的委任後，大為滿意，笑著說︰
“你不高興他們的作風，不接受武漢政府的任命，我現在來委你做安徽省主席吧。”
李宗仁先是故作推辭，蔣窺出李意，連聲道︰“做安徽省主席你最適當，你現在不能分身，可以隨便找個人暫行代理。”
言下之意，安徽地區從此可以由李任意支配。如此這般，一筆交易達成。
3月27日，李宗仁應蔣親邀，將所部暫托夏威、胡宗鐸指揮，自己則乘輪東下，由南京悄赴上海。
李宗仁來到上海，首先來到東路前敵總指揮兼淞滬衛戍司令白崇禧的龍華指揮部。白崇禧此時已下決心剿共，只因時機尚未成熟，暫且忍耐。故見李宗仁到滬，十分歡愉，兩人立即交換了對局勢的看法，都認為此種發展，如不加抑制，前途不堪設想，兩人當即一起去見蔣。
蔣介石急于得到李、白相助的承諾，他一再問李“你看怎麼樣”。
李對此心照不宣，乃主動獻策︰“以快刀斬亂麻的方式清黨”，並當場表示︰“願將第七軍調一部到南京附近，監視滬寧路上的不穩部隊，使其不敢異動，然後大刀闊斧地把第一軍劉峙師中不穩的軍官全部調職，等劉峙將該師整理就緒，再將其調至滬寧線上，監視其他各師，如法炮制，必要時將薛岳、嚴重兩師長撤換，以固軍心。”
蔣見李有如此表示，如釋重負，當即照辦，並請李、白致電兩廣，將黃紹 、李濟深邀至上海，共籌對策。
4月2日李濟深、黃紹 聯袂到滬。是日，蔣介石、吳稚暉、何應欽、李石曾、陳果夫、陳立夫、李濟深等加上李、黃、白廣西三巨頭，一起在白崇禧的東路軍前敵總指揮部，召開了臭名昭著的“龍華反共會議”，決定了“反共清黨”的大政方針。會上通過了吳稚暉、李宗仁等所謂“國民黨監察委員”提出“彈劾共產黨的議案”。
他們在4月4日，又聯名發出反共的“護黨救國”通電，為政變大造反革命輿論，與此同時，李宗仁已飭令第七軍于3天內趕赴蕪湖、江寧，擔負阻止武漢容共軍隊侵擾南京和解除南京附共部隊武裝的任務。于是被認為具有“親共色彩”之第二軍被令渡江至浦口，抵御直魯軍。程潛的第六軍第19師被認為是附共部隊，被全部繳械。
蔣介石下令將剛由孫傳芳方面投降過來的國民革命軍第二十六軍周鳳岐部調來上海，充當屠殺上海工人的劊子手。
上海方面，也由白崇禧先與滬上各國公使秘密交涉，以便在動手時，準許白的便衣隊通過租界。
4月8日，一切準備就緒，蔣介石在行情召集了重要軍事會議，會後以上海為後防要地為名，宣布全市戒嚴，白崇禧、周鳳岐任戒嚴司令部正副司令。蔣介石本是上海青紅幫流氓出身，蔣已與上海青紅幫頭目黃金榮、杜月笙、張嘯林等通氣。
蔣介石以前方軍事吃緊為名，于9日乘車前往南京，上海交由白崇禧全權包攬、坐鎮指揮。
蓄謀已久的屠殺案正在緊鑼密鼓的進行。新調進上海的周鳳岐26軍，對工人表示絕無惡意，局勢表面上仿佛松弛下來。上海總工會的糾察隊總數共有2700人，分駐在閘北、吳淞、浦東、南市4地。4月11日深夜至12日凌晨，突然有上海青紅幫流氓黃金榮、杜月笙、張嘯林的大批便衣黨徒，臂纏白布黑“工”字標志，手持盒子炮等，從租界沖出，向上海總工會會所湖州會館、工人糾察隊總指揮處、商務印書館印刷所、華商電車公司等處沖鋒放槍，工人糾察隊立刻奮起抵抗，英勇還擊。
正在這時，大批26軍部隊開到。先將前來攻打總工會的流氓完全繳械，有的並用繩索捆綁。工人糾察隊看到這種情形，不再懷疑，開門將26軍迎入。誰知軍隊一進門，領隊軍官變色道︰“他們的槍械已經繳了，你們的槍械也應該繳下才好。”
其時26軍已把機關槍架起，猝不及防的工人糾察隊被迫繳械，其他幾處工人糾察隊的情況，大同小異。
上海工人武裝起義指揮周恩來在11日晚被26軍2師師長斯烈騙去。斯烈的胞弟斯勵是黃埔軍校學生，即周恩來的學生。斯烈給周恩來寫了一封信，請周去談一談，周恩來也想去作26軍的工作，便同副指揮到了斯烈的師部。斯烈的態度仍然很客氣，但拖著不讓他們再離開。
12日凌晨，羅亦農得知周恩來被扣的消息，立刻要同26軍黨代表趙舒保持聯絡的共產黨員黃澄鏡，找趙舒營救。黃同趙一起來到2師司令部，房間的桌椅已被周恩來推翻在地，茶杯、花瓶散碎在地上，周恩來雙眼怒視斯烈，大聲斥道︰“你還是總理的信徒呢。你們公然叛變了革命的三民主義和三大政策，反對共產黨，反對人民，你們這樣是得不到好下場的。”
斯烈低頭說道︰“我也是奉命的。”
經過趙舒同斯烈個別談話後，斯烈改變了主意，向周恩來說道︰“已過去了，請您來談談，並無其他意思。不要誤會，我向你表示歉意。”
周恩來根本不理睬他，轉身同黃澄鏡等坐上汽車，沖過重重關口，回到北四川路東四卡子橋附近羅亦農辦公處。此時各外工人糾察隊已被繳械。
4月12日清晨，工人們听到糾察隊被繳械的消息，紛紛集會抗議。中午，閘北和南市的群眾分別召開數萬人參加的市民大會。會後，閘北數萬工人擁往湖州會館，奪回了被26軍佔領的上海總工會會所。上海總工會派人和白崇禧交涉，但他們吃了個閉門羹。怒不可遏的總工會當即下令舉行總同盟罷工。下午，20多萬民眾包圍了26軍龍華總部，白崇禧依然不肯露面。
4月13日，大雨傾盆。10萬多工人在閘北青雲路廣場開完大會後舉行游行請願，要求立即釋放被拘工友，交還糾察隊槍械。游行隊伍長達2里，周恩來、趙世炎等同群眾一起游行。當游行隊伍行進到寶山路三德里附近時，埋伏在里弄的26軍士兵突然發了瘋似的奔出來，向群眾開槍，接著又用機關槍向密集的游行群眾掃射。頓時，驚呼聲、慘號聲、咒罵聲響成一片。寶山路立時變成了血海，人們爭向奔逃。因大隊擁擠，無法退避，當場被打死的有100多人，傷者不知其數。這便是慘絕人寰的上海“四•一二”血案。
次日，上海總工會被查封，14日下午，上海特別臨時市政府被強行解散，軍警四處捕殺共產黨人。幾天之內，又有共產黨人1000多名被拘捕。隨後不久，陳延年、趙世炎等著名共產黨員被捕後又被秘密地用排槍殺害。
恐怖在蔓延，蔣介石、李宗仁、白崇禧、李濟深等，在廣西、廣東、江西、浙江、福建、安徽，大規模清黨，大批共產黨人和無辜群眾陳尸街頭。廣州被捕者近千人，死傷者數百人。
